Benjamin Hadida, co-fondateur et président d’Exeliom Biosciences, société biotech française créée en décembre 2016, a levé 24 millions d’euros pour porter en phase 2 clinique une nouvelle classe d’immunothérapies à partir de bactéries intestinales. Des développements précurseurs et porteurs d’espoir pour tout le secteur, qui seront mis en lumière lors des Journées Polepharma de la Microbiomique, les 22 et 23 novembre à Rouen, en Normandie.

Quel est le point de départ d’Exeliom Biosciences ?

Cela part d’un professeur en gastro-entérologie Harry Sokol à l’hôpital Saint-Antoine à Paris, qui se demande pourquoi certains de ses patients atteints de la maladie de Crohn répondent aux traitements et d’autres non. Au début des années 2000, il est l’un des premiers à chercher des éléments de réponse du côté du microbiote intestinal. Un signal en particulier a attiré son attention, lié à la bactérie Faecalibacterium prausnitzii. Présente en abondance chez les sujets sains, celle-ci diminuait fortement chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, type maladie de Crohn. Fort de cette découverte, le Pr. Harry Sokol a initié une collaboration avec le Dr. Philippe Langella, directeur de recherche à l’INRAE, et le Pr. Patrick Gervais, professeur émérite de génie des procédés à l’institut Agro Dijon, pour valider ses hypothèses dans les modèles précliniques. Cette équipe a mis en évidence que Faecalibacterium prausnitzii avait la capacité de moduler la réponse de notre système immunitaire, ouvrant la voie à une nouvelle forme d’immunothérapie. Une immunothérapie agissant au niveau local dans la partie inférieure de l’intestin, grâce à des effecteurs portés par la bactérie en dose physiologique, et déclenchant des effets systémiques de modulation de notre immunité. Rappelons que 70% de notre système immunitaire se situe au niveau de l’intestin.

En quoi est-ce une approche innovante ?

Malgré des progrès phénoménaux au cours de ces vingt dernières années, l’immunothérapie reste confrontée à deux difficultés majeures : la première est une accessibilité limitée liée à une forte toxicité dans le cadre d’une administration prolongée et, la seconde, une efficacité limitée uniquement à une partie des patients. L’approche que nous développons chez Exeliom Biosciences vise à répondre à ces problématiques avec un traitement contenant une souche naturelle d’une espèce bactérienne qui présente un profil de sécurité sans précédent et compatible avec une administration chronique sur le long terme. Le potentiel de combinaison avec les traitements existants permet également d’augmenter le taux de réponse de ces derniers. Notre objectif est de donner accès à l’innovation en immunothérapie au plus grand nombre de patients possible.

Quel est votre produit phare aujourd’hui ?

Notre candidat médicament prioritaire EXL01 repose sur un procédé de production entièrement anaérobie, qui permet de cultiver et lyophiliser une souche de Faecalibacterium prausnitzii. Nous la mettons dans une capsule, qui va spécifiquement cibler une partie de l’intestin, tout en la protégeant du reste du système gastrique. Nous sommes entrés en clinique l’année dernière et le traitement a été administré aux premiers patients, tous atteints de la maladie de Crohn. Nous attendons les résultats de notre première étude de phase 1 l’année prochaine. Nous avons déjà prévu de permettre l’évaluation de notre candidat prioritaire dans cinq autres essais cliniques de phase 2 dès l’année prochaine. L’objectif de ces essais, dans cinq indications à travers trois aires thérapeutiques, est de montrer des signaux d’efficacité et ainsi faire la preuve de concept de notre approche. Il y a d’abord, l’inflammation chronique de l’intestin, avec un positionnement en maintenance dans la maladie de Crohn post-opératoire, puis l’infection multi-récidivante à Clostridium difficile, pour amener une alternative, plus définie et industrialisable, à la transplantation de matière fécale. A cela s’ajoutent trois essais en immuno-oncologie, qui est le grand saut conceptuel que l’on va opérer en combinaison avec les traitements de routine dans le cancer gastrique, le cancer du poumon (non à petite cellule) et le carcinome hepatocellulaire.

Est-ce un challenge de produire cette bactérie Faecalibacterium prausnitzii ?

Notre candidat médicament est aujourd’hui produit, mais cela a nécessité trois ans de développement pour y parvenir. Donc, oui, cela a été un challenge ! On arrive, en général, à produire Faecalibacterium prausnitzii à petite échelle en laboratoire. Il était plus compliqué de passer à très grande échelle avec des contraintes industrielles, qui ne sont pas les mêmes. Nous maîtrisons ces étapes de scale-up aujourd’hui. L’échelle actuelle permet de soutenir les essais cliniques de grande ampleur, ce qui nous rend confiants pour les prochaines étapes. Nous ne sommes pas loin des capacités nécessaires à la commercialisation. Nous disposons également d’une unité pilote de production sur le site de l’INRAE à Jouy-en-Josas, dans les Yvelines, qui a été financée en partie par la Commission Européenne. Cela nous permet de faire du développement de procédés, tout en protégeant au maximum notre savoir-faire. La production est le nerf de la guerre dans les développements issus du microbiote, puisqu’une grande partie de la protection de la propriété intellectuelle passe par le secret des procédés de fabrication.

Comment se projeter aujourd’hui ?

Nous sommes convaincus que les données d’efficacité, qui seront générées dans le cadre des essais cliniques de phase 2 pour évaluer EXL01, marqueront une étape majeure pour l’ensemble du secteur du microbiote. À l’heure actuelle, aucun traitement basé sur le microbiote n’a encore montré son efficacité dans une étude de phase 2 dans une indication complexe médiée par l’immunité. L’actualité aujourd’hui porte principalement sur l’infection à clostridium difficile avec deux produits du FMT sur le marché. Il s’agit d’un mécanisme relativement simple de remplacement de la flore intestinale par une autre pour se débarrasser d’une mauvaise bactérie. Dans notre cas, l’enjeu est de démontrer qu’une bactérie issue du microbiote peut agir sur l’immunité, c’est une approche totalement nouvelle et de rupture.

Quel est l’enjeu essentiel pour votre société et le secteur ?

C’est un enjeu principalement de pédagogie et de démocratisation de l’approche. Quel que soit notre interlocuteur aujourd’hui (autorités réglementaires, big pharma…), nous sommes tous convaincus que le microbiote intestinal joue un rôle. Maintenant, et là où les doutes subsistent, c’est dans la capacité à développer un médicament issu du microbiote intestinal, qui soit bien défini, caractérisé et reproductible dans le temps. Depuis dix à quinze ans que la vague microbiote a déferlé, nous n’avons toujours pas ces éléments de réponse. Et plus on attend, plus la suspicion et le scepticisme grandissent. Nos résultats cliniques, s’ils sont marquants dans ces indications considérées comme très complexes, pourraient donc constituer un véritable tournant et relancer une seconde vague d’enthousiasme dans le secteur.

C’est donc un moment clé où tout peut basculer ?

Nous sommes dans une période critique dans le sens où il y a peu de sociétés actuellement encore engagées sur des essais cliniques avec un candidat médicament issu du microbiote intestinal dans un domaine encore émergent et qui a tardé à faire ses preuves ! Exeliom Biosciences se distingue car nous avons réussi à lever 24 millions d’euros auprès de nos investisseurs à savoir Auriga Partners, Capital Grand Est, UI Investissements, Crescent Ventures, et le laboratoire Biocodex, qui croient dans nos projets de rupture depuis le départ. Il faut bien comprendre qu’un élément bloquant est la difficulté de mener des essais cliniques sur les thérapies du microbiote intestinal et d’assumer leur coût sur un temps long. Ce ne sont pas nécessairement des thérapies de choc, mais plutôt des traitements chroniques avec une administration au jour le jour et sur une longue durée. C’est pourquoi le coût des essais cliniques est très élevé. Il est essentiel d’accorder le temps de développement clinique et les financements associés sur la même temporalité.

Exeliom Biosciences envisage-t-elle de grandir ?

Oui, bien-sûr, et comme toutes les sociétés ! Mais, depuis le début, nous sommes très prudents dans notre politique d’investissement… Ce qui va guider la valeur de notre société et notre capacité à se refinancer et grandir, c’est la démonstration de la preuve de concept chez l’homme. Jusqu’à cette étape clé, nous allons rester sur un modèle frugal et le plus léger possible. Au-delà, nous pourrons envisager d’investir dans nos propres unités de production, car c’est l’un de nos objectifs premiers à terme, et de se développer sur d’autres indications et d’autres produits. Pour le moment, nous restons focalisés pour que notre produit phare EXL01 fasse ses preuves !

Propos recueillis par Marion Baschet Vernet