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L’immunothérapie, la prochaine révolution du microbiome ?

ophélie ruiz — Thu, 19 Oct 2023 07:47:46 +0000

Benjamin Hadida, co-fondateur et président d’Exeliom Biosciences, société biotech française créée en décembre 2016, a levé 24 millions d’euros pour porter en phase 2 clinique une nouvelle classe d’immunothérapies à partir de bactéries intestinales. Des développements précurseurs et porteurs d’espoir pour tout le secteur, qui seront mis en lumière lors des Journées Polepharma de la Microbiomique, les 22 et 23 novembre à Rouen, en Normandie.

Quel est le point de départ d’Exeliom Biosciences ?

Cela part d’un professeur en gastro-entérologie Harry Sokol à l’hôpital Saint-Antoine à Paris, qui se demande pourquoi certains de ses patients atteints de la maladie de Crohn répondent aux traitements et d’autres non. Au début des années 2000, il est l’un des premiers à chercher des éléments de réponse du côté du microbiote intestinal. Un signal en particulier a attiré son attention, lié à la bactérie Faecalibacterium prausnitzii. Présente en abondance chez les sujets sains, celle-ci diminuait fortement chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, type maladie de Crohn. Fort de cette découverte, le Pr. Harry Sokol a initié une collaboration avec le Dr. Philippe Langella, directeur de recherche à l’INRAE, et le Pr. Patrick Gervais, professeur émérite de génie des procédés à l’institut Agro Dijon, pour valider ses hypothèses dans les modèles précliniques. Cette équipe a mis en évidence que Faecalibacterium prausnitzii avait la capacité de moduler la réponse de notre système immunitaire, ouvrant la voie à une nouvelle forme d’immunothérapie. Une immunothérapie agissant au niveau local dans la partie inférieure de l’intestin, grâce à des effecteurs portés par la bactérie en dose physiologique, et déclenchant des effets systémiques de modulation de notre immunité. Rappelons que 70% de notre système immunitaire se situe au niveau de l’intestin.

En quoi est-ce une approche innovante ?

Malgré des progrès phénoménaux au cours de ces vingt dernières années, l’immunothérapie reste confrontée à deux difficultés majeures : la première est une accessibilité limitée liée à une forte toxicité dans le cadre d’une administration prolongée et, la seconde, une efficacité limitée uniquement à une partie des patients. L’approche que nous développons chez Exeliom Biosciences vise à répondre à ces problématiques avec un traitement contenant une souche naturelle d’une espèce bactérienne qui présente un profil de sécurité sans précédent et compatible avec une administration chronique sur le long terme. Le potentiel de combinaison avec les traitements existants permet également d’augmenter le taux de réponse de ces derniers. Notre objectif est de donner accès à l’innovation en immunothérapie au plus grand nombre de patients possible.

Quel est votre produit phare aujourd’hui ?

Notre candidat médicament prioritaire EXL01 repose sur un procédé de production entièrement anaérobie, qui permet de cultiver et lyophiliser une souche de Faecalibacterium prausnitzii. Nous la mettons dans une capsule, qui va spécifiquement cibler une partie de l’intestin, tout en la protégeant du reste du système gastrique. Nous sommes entrés en clinique l’année dernière et le traitement a été administré aux premiers patients, tous atteints de la maladie de Crohn. Nous attendons les résultats de notre première étude de phase 1 l’année prochaine. Nous avons déjà prévu de permettre l’évaluation de notre candidat prioritaire dans cinq autres essais cliniques de phase 2 dès l’année prochaine. L’objectif de ces essais, dans cinq indications à travers trois aires thérapeutiques, est de montrer des signaux d’efficacité et ainsi faire la preuve de concept de notre approche. Il y a d’abord, l’inflammation chronique de l’intestin, avec un positionnement en maintenance dans la maladie de Crohn post-opératoire, puis l’infection multi-récidivante à Clostridium difficile, pour amener une alternative, plus définie et industrialisable, à la transplantation de matière fécale. A cela s’ajoutent trois essais en immuno-oncologie, qui est le grand saut conceptuel que l’on va opérer en combinaison avec les traitements de routine dans le cancer gastrique, le cancer du poumon (non à petite cellule) et le carcinome hepatocellulaire.

Est-ce un challenge de produire cette bactérie Faecalibacterium prausnitzii ?

Notre candidat médicament est aujourd’hui produit, mais cela a nécessité trois ans de développement pour y parvenir. Donc, oui, cela a été un challenge ! On arrive, en général, à produire Faecalibacterium prausnitzii à petite échelle en laboratoire. Il était plus compliqué de passer à très grande échelle avec des contraintes industrielles, qui ne sont pas les mêmes. Nous maîtrisons ces étapes de scale-up aujourd’hui. L’échelle actuelle permet de soutenir les essais cliniques de grande ampleur, ce qui nous rend confiants pour les prochaines étapes. Nous ne sommes pas loin des capacités nécessaires à la commercialisation. Nous disposons également d’une unité pilote de production sur le site de l’INRAE à Jouy-en-Josas, dans les Yvelines, qui a été financée en partie par la Commission Européenne. Cela nous permet de faire du développement de procédés, tout en protégeant au maximum notre savoir-faire. La production est le nerf de la guerre dans les développements issus du microbiote, puisqu’une grande partie de la protection de la propriété intellectuelle passe par le secret des procédés de fabrication.

Comment se projeter aujourd’hui ?

Nous sommes convaincus que les données d’efficacité, qui seront générées dans le cadre des essais cliniques de phase 2 pour évaluer EXL01, marqueront une étape majeure pour l’ensemble du secteur du microbiote. À l’heure actuelle, aucun traitement basé sur le microbiote n’a encore montré son efficacité dans une étude de phase 2 dans une indication complexe médiée par l’immunité. L’actualité aujourd’hui porte principalement sur l’infection à clostridium difficile avec deux produits du FMT sur le marché. Il s’agit d’un mécanisme relativement simple de remplacement de la flore intestinale par une autre pour se débarrasser d’une mauvaise bactérie. Dans notre cas, l’enjeu est de démontrer qu’une bactérie issue du microbiote peut agir sur l’immunité, c’est une approche totalement nouvelle et de rupture.

Quel est l’enjeu essentiel pour votre société et le secteur ?

C’est un enjeu principalement de pédagogie et de démocratisation de l’approche. Quel que soit notre interlocuteur aujourd’hui (autorités réglementaires, big pharma…), nous sommes tous convaincus que le microbiote intestinal joue un rôle. Maintenant, et là où les doutes subsistent, c’est dans la capacité à développer un médicament issu du microbiote intestinal, qui soit bien défini, caractérisé et reproductible dans le temps. Depuis dix à quinze ans que la vague microbiote a déferlé, nous n’avons toujours pas ces éléments de réponse. Et plus on attend, plus la suspicion et le scepticisme grandissent. Nos résultats cliniques, s’ils sont marquants dans ces indications considérées comme très complexes, pourraient donc constituer un véritable tournant et relancer une seconde vague d’enthousiasme dans le secteur.

C’est donc un moment clé où tout peut basculer ?

Nous sommes dans une période critique dans le sens où il y a peu de sociétés actuellement encore engagées sur des essais cliniques avec un candidat médicament issu du microbiote intestinal dans un domaine encore émergent et qui a tardé à faire ses preuves ! Exeliom Biosciences se distingue car nous avons réussi à lever 24 millions d’euros auprès de nos investisseurs à savoir Auriga Partners, Capital Grand Est, UI Investissements, Crescent Ventures, et le laboratoire Biocodex, qui croient dans nos projets de rupture depuis le départ. Il faut bien comprendre qu’un élément bloquant est la difficulté de mener des essais cliniques sur les thérapies du microbiote intestinal et d’assumer leur coût sur un temps long. Ce ne sont pas nécessairement des thérapies de choc, mais plutôt des traitements chroniques avec une administration au jour le jour et sur une longue durée. C’est pourquoi le coût des essais cliniques est très élevé. Il est essentiel d’accorder le temps de développement clinique et les financements associés sur la même temporalité.

Exeliom Biosciences envisage-t-elle de grandir ?

Oui, bien-sûr, et comme toutes les sociétés ! Mais, depuis le début, nous sommes très prudents dans notre politique d’investissement… Ce qui va guider la valeur de notre société et notre capacité à se refinancer et grandir, c’est la démonstration de la preuve de concept chez l’homme. Jusqu’à cette étape clé, nous allons rester sur un modèle frugal et le plus léger possible. Au-delà, nous pourrons envisager d’investir dans nos propres unités de production, car c’est l’un de nos objectifs premiers à terme, et de se développer sur d’autres indications et d’autres produits. Pour le moment, nous restons focalisés pour que notre produit phare EXL01 fasse ses preuves !

Propos recueillis par Marion Baschet Vernet

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« L’Europe du microbiote, c’est la France »

ophélie ruiz — Wed, 11 Oct 2023 14:54:38 +0000

Hervé Affagard, cofondateur et directeur général de MaaT Pharma, et président de l’Alliance Promotion Microbiote (APM), est sponsor principal de la quatrième édition des Journées Polepharma de Microbiomique, qui se tiendront les 22 et 23 novembre à Rouen, en Normandie. Il alerte sur la perte de compétitivité du secteur en Europe et appelle à un sursaut collectif global lors de ces Journées, qui redonne à la France son rôle pivot dans la structuration de la communauté du microbiote.

Diriez-vous que MaaT Pharma, qui fêtera ses 10 ans en 2024, est un précurseur dans le domaine du microbiote ?

Nous avons la sensation d’avoir ouvert la voie dans le développement de thérapies issues du microbiote intestinal. MaaT Pharma est le spécialiste et leader français de la restauration de l’écosystème complet du microbiote. Nous sommes aussi les plus avancés dans le domaine de l’oncologie et du microbiote au niveau mondial. Un leadership reconnu dans le secteur grâce à notre candidat-médicament phare, MaaT013, pour traiter la maladie aigue du greffon contre l’hôte. Le principe actif est un écosystème complet qui contient notamment de manière standardisée des dizaines bactéries anti-inflammatoires que nous regroupons sous le nom de Butycore. Il s’administre sous forme de lavements intestinaux. Ce produit pionnier est actuellement à mi-parcours de son étude clinique de phase 3. Nous devrions avoir les données relatives au premier critère d’évaluation de l’étude en milieu d’année 2024 et, si nous ajoutons une année de suivi jusqu’à l’été 2025, nous pourrions être en position de déposer une autorisation de mise sur le marché en 2026. Notre produit est également disponible dans le programme d’accès compassionnel depuis quatre ans. Environ 160 administrations ont déjà été réalisées en Europe et nous continuons de recevoir des demandes du monde entier. Nous sommes sur des pathologies très graves avec des patients qui ont un taux de survie à 2 mois de 22% et les résultats de notre accès compassionnel, avec un taux de survie à 1 an de 59% chez les patients répondant aux traitements, sont très encourageants. Les Journées Polepharma de la Microbiomique permettront notamment d’apporter un éclairage sur nos développements en onco-hématologie.

Difficulté ou enthousiasme, quel est votre ressenti sur le chemin parcouru ?

Le parcours est toujours difficile pour un pionnier qui défriche un domaine. Pour MaaT Pharma, nous avons relevé le défi de convaincre les médecins, patients, autorités réglementaires, laboratoires pharmaceutiques, … Mais le potentiel du marché est colossal et cela vaut le coup de s’accrocher ! D’autant que notre moteur est d’améliorer les soins aux patients avec un impact sociétal important. On sait aujourd’hui que 25% de la population mondiale montre une altération de son microbiote intestinal, avec une forte méconnaissance encore des problématiques. Il est donc aujourd’hui plus que jamais nécessaire de faire avancer la science du microbiote et de proposer des solutions de diagnostics et thérapeutiques aux patients.

Quel message adresser aujourd’hui aux sociétés qui se lancent dans votre sillon ?

L’univers du microbiote a été trusté au départ par les infections nosocomiales, notamment l‘infections à Clostridioides difficile. Nous avons fait un choix et un pari différent en ciblant l’oncologie dès 2014. Et nous récoltons aujourd’hui le fruit de notre travail, en ayant ouvert la voie et les possibilités autour de nous. Car depuis, deux autres sociétés se sont lancées sur ce créneau aux États-Unis et en Écosse. Nous avons clairement « fait des petits ».

2023 sera-t-elle une année charnière pour MaaT Pharma ?

Nous sommes entrés dans la quatrième phase de développement de notre société, à savoir la préparation de la commercialisation de nos produits les plus avancés notamment MaaT013 (si les données de phase 3 sont positives) et l’expansion aux États-Unis. Ce sont nos prochains challenges. Au cours des étapes précédentes, nous avons validé notre concept, développé une première formulation autologue (MaaT011), un premier prototype qui nous a conduit à apprendre et nous a permis de pivoter sur MaaT013, actuellement en phase 3. Nous avons également diversifié nos programmes, avec le développement de MaaT033, notre forme orale, et nous comptons aujourd’hui quatre essais en cours dans le mélanome, dans la maladie de Charcot et deux en hémato-oncologie. Et nous pourrions envisager d’élargir à d’autres axes thérapeutiques dans le futur. Autre bonne nouvelle : nous sommes prêts pour la montée en échelle en termes de production, grâce à notre nouvelle unité de fabrication développée avec Skyepharma, à Saint-Quentin-Fallavier, près de Lyon. Il s’agit de la plus grosse usine en Europe, pour la production de microbiote à écosystème complet, et elle est prête à produire les lots cliniques de MaaT013 et MaaT033.

Quel est le circuit de dispensation d’un produit tel que MaaT013 aujourd’hui ?

Depuis l’obtention d’un accès compassionnel en 2019, nous avons professionnalisé notre infrastructure et logistique afin d’administrer le médicament au patient le plus vite possible et dans un délai de 24 à 48 heures. Le circuit commence à notre usine lyonnaise qui fabrique et libère les produits, qui sont acheminés jusqu’à notre centre de distribution de Bordeaux, où ils sont stockés. Lorsque le pharmacien responsable reçoit une autorisation de délivrance compassionnelle de la part de l’ANSM, notre produit est envoyé à l’hôpital de destination en France, Allemagne, Espagne… La première génération de produits doit respecter une chaîne du froid stricte à moins 80°C pour le transport et la conservation. Une fois arrivé à l’hôpital, le produit est administré en trois temps et à trois doses différentes à J1, J5 et J10, en fonction de l’état de santé du patient. Un avantage apporté à la seconde génération avec MaaT033 et, demain, les produits co-cultivés, est de pouvoir être stockée à température ambiante.

Que représente aujourd’hui le secteur de la microbiomique ?

Nous sommes près de 25 sociétés au sein de l’Alliance Promotion Microbiote (APM), créée en mars 2021 pour rassembler l’ensemble des acteurs du secteur agissant dans le dispositif, le diagnostic et la thérapeutique, et englobant toutes les modalités. Nous sommes sur un marché en croissance et très diversifié, qui regroupe à la fois les probiotiques avec des bactéries d’origine lactique et autres, les produits vivants biothérapeutiques et issus du microbiote avec les bactéries commensales collectées sur l’individu qui échangent avec l’hôte. Nous constituons un mix d’acteurs industriels historiques comme Biocodex ou Lallemand, et de start-ups biotech innovantes, telles que la deeptech Eligo Bioscience qui fait appel à la technologie CRISPR-Cas pour modifier le code génétique de la bactérie. L’ensemble du secteur est dynamique et multiplie les coopérations. Il représente entre 3500 et 4000 emplois rien qu’en France. Les premières AMM de médicaments à base de microbiotes ont mis dix ans à arriver et ce sont les sociétés Ferring (novembre 2022) et Seres (avril 2023), aux États-Unis, qui ont ouvert la voie. Ces dernières génèrent aujourd’hui du chiffre d’affaires avec des produits pharmaceutiques issus de donneurs dans le domaine du transfert de microbiote fécal. Ces traitements pourraient prochainement arriver en France. Nous espérons que cette tendance positive va continuer !

Comment se positionne la France sur ce marché ?

Il y a près de 300 sociétés du microbiote dans le monde qui développent des produits en préclinique et clinique. Il y a deux ans, 39% de ces sociétés étaient en Europe et 19% en Asie. Mais les chiffres se sont rapidement inversés sur la période, traduisant une véritable perte de compétitivité en Europe. Les sociétés qui émergent aujourd’hui sont en Asie, tandis que plusieurs sociétés en France ont malheureusement fermé boutique telles que Ysopia et Da Volterra. Or, l’Europe du microbiote, c’est la France. L’Hexagone héberge la science, les investisseurs, ou encore l’ANSM, qui est l’autorité réglementaire qui a le plus légiféré sur le microbiote en Europe. Nous avons un rôle de leader, structurant et pivotal en Europe, qu’il faut continuer d’assumer et c’est l’enjeu des cinq prochaines années.

Qu’est-il souhaitable à l’avenir pour y arriver ?

Il faut que l’on multiplie les réussites tricolores au-delà de MaaT Pharma et il nous manque des champions comme dans tout le secteur de la biotech ! Nous avons besoin d’un cadre réglementaire propice au développement de nos entreprises. L’Europe devrait dans ce sens s’inspirer de la France. Un soutien politique est nécessaire. Un autre axe est d’améliorer la collaboration publique-privée pour concrétiser l’innovation au niveau des entreprises. On pourrait finir par tourner en rond et rater le coche comme ce fut le cas pour les CAR-T cells, un domaine dans lequel la France était à la pointe, mais qui a été concrétisé aux États-Unis qui nous imposent désormais leur marketing et leurs prix. La solution aujourd’hui passe par l’excellence, un cadre réglementaire adapté, des succès d’entreprises et une meilleure facilité de transfert de la recherche vers les entreprises qui font du translationnel. Ce sont les défis à relever au plus vite et tous ensemble !

Un message pour ces Journées Polepharma du Microbiomique ?

La réussite de la France est essentielle pour le dynamisme de l’Europe. C’est sur ce point important que nous souhaitons alerter lors du congrès, partager le constat et mobiliser ensemble dans l’intérêt du secteur. Il ne suffit pas d’être le meilleur en France, nous devons aider nos sociétés à grandir et à devenir des acteurs internationaux ou – au moins – européens. Chacun doit apporter sa contribution dans une logique d’écosystème pour générer des retombées positives pour tous !

Propos recueillis par Marion Baschet Vernet

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